Pörtschach 2006: Neuropathische Schmerzen
 
Vortrag von Univ.-Doz. Dr. Rudolf Likar
 
Rund 20% aller Patienten, die schmerzbedingt eine schmerztherapeutische Spezialeinrichtung aufsuchen, leiden unter ungenügend therapierten neuropathischen Schmerzen. Prinzipiell kommt der Kooperation mit Neurologen, Neurochirurgen und anderen Fachdisziplinen bzw. der Erstellung geeigneter Therapiekonzepte eine zentrale Rolle zu. Dabei müssen individuelle Pathomechanismen berücksichtigt werden. Ist in der Folge keine kausale Therapie möglich, ist die symptomatische Schmerztherapie einzusetzen.

Univ.-Doz. Dr. Rudolf Likar


Neuropathische Schmerzen können in periphere Neuropathien, fokal und diffuse Polyneuropathien eingeteilt werden (Tab. 1). Nervenschmerzen können aber auch nach Operationen auftreten sowie nach Amputationen in 30 bis 81% der Fälle. Auch Thoraktomien ziehen zu 47%, je nach Ausmaß des akuten postoperativen Schmerzes und der Interkostalnervendysfunktion, neuropathische Schmerzen nach sich. Bei Brusteingriffen kann es aufgrund der interkostobrachialen Nervenverletzungen in 11 bis 57% zu Nervenschmerzen kommen, weitere Ursachen sind Gallenblasenoperationen und Leistenhernien – in 11% aufgrund einer postoperativen Nervendysfunktion.

Einteilung neuropathischer Schmerzen
Periphere Neuropathien fokal
Engpasssyndrome, chronische Radikulopathien, komplexe regionale Schmerzsyndrome (sympathische Reflexdystrophie und Kausalgie), Phantom-, Stumpfschmerz, akuter Herpes Zoster, Post-Zoster-Neuralgie, posttraumatische Neuropathie, diabetische Mononeuropathie, ischämische Neuropathie, Polyartheritis nodosa, neuralgische Schulteramyotrophie.

Diffuse Neuropathien
Diabetes mellitus, Alkohol-bedingte Polyneuropathie, multiples Myelom, AIDS, Neuropathie, Hypothyreose, dominant erbliche sensorische Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Bannwarthsyndrom (Borrelieninfektion), Vitamin-B-Mangel, toxisch (Arsen, Thallium, Metronidazol, Nitrofurantoin, Isoniazid, Cisplatin, Gold), Critical-Illness-Polyneuropathie.

Tabelle 1

Symptome und Lokalisation
Die Symptome der neuropathischen Schmerzen können brennende und anfallsartig einschießende Schmerzen sein, die von neurologischen Symptomen wie Hypo/Hyperästhesie, Parästhesie, Hyperalgesie, Allodynie und eventuell wie bei einer sympathischen Reflexdystrophie von autonomen Symptomen begleitet sein können. Lokalisiert ist der Schmerz im Versorgungsgebiet der betroffenen nervalen Struktur.
Zudem kann es zur Störung der motorischen Funktion kommen. Bei leichten Formen sind nur die Muskeln der distalen unteren Extremität betroffen. Der Beginn der Schwäche ist distal nach proximal fortschreitend. Ist die motorische Funktion zunehmend gestört, können betroffene Muskeln über mehrere Monate atrophieren. Das Ausmaß der Atrophie ist abhängig von der Zahl der geschädigten motorischen Fasern. Das Maximum der Denervationsatrophie ist nach 90 bis 120 Tagen erreicht. Volumenverluste der Muskeln bis 80% sind möglich. Nur eine Reinervation innerhalb des ersten Jahres macht eine Wiederherstellung möglich.
Sensibilitätsstörungen können asymmetrische Verteilungsmuster haben (mehr Bein als Arm, distal mehr als proximal) und alle sensiblen Qualitäten betreffen, wobei eine Qualität mehr als die andere beeinträchtigt sein kann (Vibration mehr als Berührung; Progredienz nach proximal). Abdomen und Gesicht bleiben meist ausgespart. Bei den meisten Polyneuropathien sind motorische und sensible Funktionen beeinträchtigt. Sie können jedoch unterschiedliche Ausmaße haben. Bei den toxischen, metabolischen Polyneuropathien überwiegen sensible Ausfälle.

Venlaflaxin Indikation:
Schmerzen bei Polyneuropathie

Venlaflaxin 250 mg
Imipramin 150 mg
Venlaflaxin ist ein Serotonin und schwacher Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer

Schmerzlinderung
einschießenden Schmerz betreffend
konstanten Schmerz
durch Druck evozierten Schmerz

NNT
für Venlaflaxin 5,2
für Imipramin 2,7

Nebenwirkungen:
Müdigkeit
Schwindel
trockener Mund

S.H. Sindrup, F.W. Bach, C. Madson, L.F. Gram, T.S. Jensen, Venlaflaxine versus imipramine in painful polyneuropathy, Neurology 2003;60:1284-1289



Anamnese
Daher ist es wichtig, eine genaue Anamnese durchzuführen, die eine exakte Schmerzanamnese sowie die Erfassung und Analyse der individuellen Pathomechanismen einschließt. Es müssen das Verteilungsmuster erfasst und festgestellt werden, ob es sich um eine Polyneuropathie, Mononeuropathie, Polyradikulopathie oder Plexopathie handelt. Weiters ist die Dominanz zu ermitteln und abzuklären, ob es sich um eine sensible oder/und motorische, autonome Polyneuropathie handelt. Ebenso müssen der zeitliche Verlauf (akut, früh, chronisch, spät chronisch) sowie primäre Markschäden bzw. primärer Axonbefall durch die Durchführung von NLG und EMG abgeklärt werden. Wenn notwendig, sind molekulargenetische sowie biologische Analysen (metabolische, toxische, nutritive Effekte) und eine Liquoruntersuchung durchzuführen, daneben eine Eiweiß-, Zellzahl-, antineurale Antikörper- und Immunglobulinbestimmung bzw. Muskel- und Nervenbiopsien (N. suralis).

Gabapentin - Wirkmechanismus
Abschwächung der exzitatorischen glutamatergen Mechanismen
• Bindung an a2d-Untereinheit von spannungsabhängigen Ca-Kanälen

Stimulation der inhibitorischen GABAergen Mechanismen
• Steigerung der NMDA-Rezeptoraktivität in GABAergen Neuronen
• Keine Bindung an GABA-Rezeptoren; keine Beeinflussung des GABA-uptakes



Therapie
Nach Zuordnung zu einer bestimmten Kategorie muss versucht werden, den vorliegenden Fall mit einer bestimmten Diagnose in Einklang zu bringen. Hier ist es erforderlich, interdisziplinär mit Neurologen, Neurochirurgen und anderen Fachdisziplinen zusammenzuarbeiten.
Therapiekonzepte sollen auf Basis der individuellen Pathomechanismen erstellt und wenn möglich eine kausale Therapie durchgeführt werden. Ist eine kausale Therapie nicht möglich, bleibt eine symptomatische Schmerztherapie. Aufgrund der vorliegenden pathophysiologischen Mechanismen wie periphere Sensibilisierung, ektopische Reizbildung, Spontanaktivität, zentrale Sensibilisierung, sympathisch-afferente Kopplung kann medikamentös dementsprechend eingegriffen werden: Bei peripherer Sensibilisierung mit Kortikosteroiden, Lokalanästhetika und Lidocain lokal und nichtsteroidalen Antirheumatika, bei ektopischer Reizbildung und Spontanaktivität mit Lidocain i.v., Carbamazepin, Gabapentin und Pregabalin, bei zentraler Sensibilisierung mit Opiaten, Antidepressiva und NMDA-Antagonisten sowie bei sympathisch afferenter Kopplung mit Sympathikusblockaden.

Pregabalin: ein Fortschritt gegenüber Gabapentin
Einfache Anwendung beim neuropathischem Schmerz

Lineares, vorhersehbares pharmakokinetisches Profil
Dosis: 150-600 mg/Tag
Schneller Wirkeintritt
Einfaches Dosisregime – 2 x täglich und schnelle Dosissteigerung falls nötig
Effektive, einfach zu handhabende therapeutische Option für Allgemeinmediziner
Patientenvorteile, wirtschaftliche Vorteile

Mirtazapin
zentral wirksam
präsynaptisch
angreifender Alpha2-Antagonist, der die zentrale noradrenerge und serotonerge Übertragung verstärkt

Behandlung chronischer Schmerzsyndrome
Nebenwirkungen
:
verstärkter Appetit
Gewichtszunahme
Schläfrigkeit
Schwindel
Kopfschmerz

Miller, J. Rabe-Jablonska, The effectiveness of antidepressants in the treatment of
chronic non-cancer pain a review, Psychiatr Pol. 2005 Jan-Feb;39(1):21-32



Therapiealgorithmus
Es empfiehlt sich folgender Algorithmus: Kausale, lokale Therapie, Einsatz von Antidepressiva, Antikonvulsiva bzw. Opiaten und bei unzureichender Wirkung z.B. die Anwendung neuromodulierender Verfahren und Sympathikusblockaden. Die symptomatische Therapie sieht auf der ersten Stufe den Einsatz eines Antidepressivums/Antikonvulsivums vor. Bei den Antidepressiva sind trizyklische Antidepressiva mit der niedrigsten NNT (number needed to treat) zu verwenden, bei Antikonvulsiva Carbamazepin und Gabapentin, bzw. in neueren Studien Pregabalin. Weiters kann man Lidocain i.v. als Testsubstanz verwenden, um eine Abschätzung für die Wirksamkeit einer oralen Mexiletin-Gabe zu erreichen. Opiate sind als zweite Stufe im Therapiekonzept anzusehen. Hier sollte getestet werden, ob der Patient mit neuropathischen Schmerzen ein Responder auf die Opiattherapie ist. Von den topisch zu applizierenden Pharmaka wird Capsaicin und Lidoderm verwendet.

Polyneuropathie
Eine Polyneuropathie kann in einem metabolischen, toxischen (Alkohol, Medikamente), entzündlichen, immunologischen, paraneoplastischen und hereditären Ursprung liegen. Hinzu treten Ursachen wie Mangelernährung und an vorderster Front Diabetes mellitus. Die Diabetische Polyneuropathie ist mit einer Prävalenz von 13 bis 54% die häufigste Neuropathie und verlangt die Optimierung der Stoffwechseleinstellung. Am zweithäufigsten tritt bei chronischen Alkoholikern mit einer Prävalenz von 10 bis 38% die alkoholische Neuropathie auf. Häufig ist diese vom symmetrisch-sensiblen Manifestationstyp mit einem im akuten Stadium öfter auftretenden Waden-Druckschmerz kombiniert. Die kausale Therapie besteht in einer Alkoholkarenz und Vitaminsubstitution.

Leitsymptome
Die Leitsymptome der Polyneuropathie umfassen sensible, motorische und vegetative Störungen. Die Reizsymptome sind unterschiedlich ausgeprägt, auch die Defizite in ihrer Lokalisation und Ausprägung. Häufig treten strumpfförmige, brennende Spontanschmerzen auf; Dysästhesien sind von reißendem, ziehendem Charakter (Small fibre-Neuropathie).

Pregabalin - Mechanismus
Pregabalin ist ein potenter a2d Ligand
Hilfsprotein ist assoziiert mit spannungsabhängigen Kalziumkanälen
Reduziert Kalziumeinstrom an den Nervenenden
Reduktion von Noradrenalin, Glutamat und Substanz P
Analgetisch, Anxiolytisch, Antikonvulsiv

Pregabalin ist /macht
Nicht aktiv am GABAA oder GABAB Rezeptor
Nicht metabolisiert zu GABA
Kein GABA - Agonist oder - Antagonist
Keine Veränderung der GABA-Aufnahme oder Abbau

Gee et al. 1996, Fink et al. 2002, Dooley et al. 2000, Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al. 1997



 

Therapiemaßnahmen
kausale Therapiemaßnahmen
Die Therapie erfolgt mit Antikonvulsiva und Antidepressiva, wenn erforderlich mit Opioiden. Bei diabetischer Polyneuropathie konnte auch mit Topiramat eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Der Effekt von Thioctsäure bei der diabetischen Polyneuropathie ist widersprüchlich. Die autonome diabetische Polyneuropathie kann gleichzeitig mit oder ohne somatischer Neuropathie auftreten. Ein wichtiges Therapieziel ist die weitgehende Normalisierung der Blut-Glukosespiegel, Reduktion von Übergewicht und erhöhten Blutfettwerten. Aldosereduktasehemmer können die Sorbitol- und Fruktoseproduktion mindern und Myoinositolspiegel wieder erhöhen. Derzeit stehen jedoch keine Aldosereduktasehemmer in Europa zur Verfügung. Die Substitution von Nerve-Growth-Faktor scheint in Studien viel versprechend zu sein. In einer großen Multicenterstudie gab es jedoch keinen Wirksamkeitsnachweis.

symptomatische Schmerzbehandlung
Zur symptomatischen Schmerzbehandlung können trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, Antikonvulsiva (Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin, Lamotrigin) und Antiarrhythmika (z.B. Mexiletin) eingesetzt werden. Topisches Capsaicin kann neuropathische Schmerzen lindern, verursacht aber zunächst eine lokale Reizerscheinung und Hyperalgesie. Vasoaktive Substanzen konnten bislang keinen sicheren Nutzen für die Behandlung von schmerzhafter diabetischer Neuropathie aufzeigen. Krankengymnastik und sorgfältige Fußpflege sind von großer Bedeutung und helfen Sekundärkomplikationen wie Fußulzerationen oder schließlich Amputationen zu vermeiden. Bringt die medikamentöse Therapie keinen Erfolg, ist hier noch an neuromodulierende Verfahren zu denken. Es besteht auch die Möglichkeit eines psychologischen und physikalischen Therapieverfahrens.




Vortrag, gehalten von Univ.-Doz.Dr.Rudolf Likar bei der 10.Sommerakademie der Österreichischen Apothekerkammer in Pörtschach am 24.Juni 2006.

ÖAZ 13/2006