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Hightech Pharmazie
 
Pharmakogenetik und Pharmakogenomik sind heute wichtige Forschungsgebiete geworden
 
In London sollte man nicht versäumen, das Science Museum (Exhibition Road, South Kensington) zu besuchen. Neben vielen anderen interessanten wissenschaftlichen Exponaten ist dort auf Initiative der britischen Gesellschaft für Cystische Fibrose ein ungewöhnlicher und unscheinbarer Gegenstand ausgestellt: ein handgestrickter Pullover . Die Wolle dafür spendete das wohl berühmteste Schaf des vergangenen Jahrhunderts: " Dolly ", wie das junge Schaf nach dem Busenwunder Dolly Buster genannt wurde, kam 1996 in Edinburgh zur Welt. Ian Wilmut und Keith Campbell vom schottischen Roslin-Institut gingen als "Väter" dieses ersten geklonten Säugetiers in die Geschichte der Gentechnik ein. Und spätestens seit diesem Experiment ist die Bevölkerung in Befürworter und Gegner der Gentechnologie gespalten.

Hoffnungen
Viele hoffen, dass die Gentechnik die Entwicklung von Heilmitteln und Heilmethoden tödlicher genetischer Krankheiten beim Menschen vorantreiben wird. Als Beispiel sei eine der häufigsten autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen genannt, die
Cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose). In Europa ist etwa jeder Zwanzigste ein gesunder Ü berträger der CF, eines unter 2.000 Neugeborenen erkrankt hieran. Mit Methoden der Gentechnologie konnte die Ursache für das Leiden genau festgestellt werden. Auf Chromosom 7 ist ein Gen mutiert, dadurch entsteht ein fehlerhaftes Protein, das in der Zellmembran den Chloridtransport zwischen Zellinnerem und Zelläußerem - die Feuchtigkeitszufuhr bei der Schleimabsonderung im ausscheidenden Drüsengewebe - nicht mehr korrekt reguliert. Durch den Mangel an Flüssigkeit entsteht der zähe Schleim. An einer Korrektur des defekten Gens durch Gentherapie wird gearbeitet, was auch das Interesse der britischen CF Gesellschaft an der Gen-Übertragung erklärt. Ein gentechnisch hergestelltes Medikament (Pulmozyme®) wird übrigens schon heute zur Verflüssigung des zähen Schleims eingesetzt.

Was wollen wir können?
Die Erwartungen auf mögliche Gentherapien und andere Formen genetischer Medizin geben aber auch gleichzeitig Anlass zur Skepsis. Das Klonschaf Dolly hat jedenfalls heftige Debatten über die Folgen des wissenschaftlich-technischen Fortschritts ausgelöst. Wie lange würde es noch bis zur Geburt des Homo Xerox, des beliebig vervielfachbaren Menschen, dauern?

In dem Buch " Die Maus, die Fliege und der Mensch" stellt François Jacob (Biologe, Spezialist für Zellgenetik, Medizinnobelpreisträger 1965) die jüngsten Ergebnisse der Molekularbiologie vor und nennt die Konsequenzen, die diese neuen Errungenschaften haben könnten. Transplantationen verschiedenster Organe, die Überbevölkerung, das Klonen von Individuen und die Erzeugung ein und derselben Persönlichkeit in Tausenden von Exemplaren ausgehend von einem Stückchen Haut, die Produktion von Babys in vitro und vor allem die Genmanipulation bis hin zur Erzeugung von Monstern. Schon die Vorstellung, einem Organismus Gene zu entnehmen, um sie einem anderen wieder einzusetzen, macht vielen Angst. Die Molekularbiologie hat das Bild von der Welt, aber auch die Naturwissenschaften, stark beeinflusst und verändert.

Geschichtlicher Rückblick

Bereits vor rund 9000 Jahren nutzten Menschen biologische Prozesse zur Herstellung von Bier, Met und Wein und ähnlichen Getränken - wenig später zum Backen von Brot. Sie nutzten dabei Biotechnologien , ohne deren Wirkungsweise zu begreifen. Biotechnische Methoden - die Gentechnik ist nur eine methodische Besonderheit - werden also seit vielen Jahrhunderten eingesetzt. Die bewusste wissenschaftliche Erforschung begann allerdings erst im 19. Jahrhundert.

1859 veröffentlichte Charles Darwin sein Werk "Über die Entstehung der Arten durch natürliche Zuchtwahl"; schon wenige Jahre später (1865) wurden Darwins theoretische Voraussetzungen durch den Abt Gregor Mendel experimentell unterstützt, der französische Chemiker und Mikrobiologe Louis Pasteur(1822-1895) war es, der als erster zeigen konnte, dass Gärung kein chemischer Prozess ist, sondern immer durch Mikroorganismen hervorgerufen wird, und schließlich isolierte Friedrich Mielscher in des sechziger Jahren des 19. Jahrhunderts aus Lachssperma jenen Stoff, aus dem die Gene sind: Er nannte ihn "Nukleinsäure". Seitdem hat die Wissenschaft bei der Entschlüsselung der Geheimnisse des Lebens ein beeindruckendes, manchmal beängstigendes Tempo vorgelegt. 1944 konnten Oswald Avery (er wurde übrigens 38mal für den Nobelpreis nominiert, hat ihn aber nie erhalten), Colin MacLeod und Maclyn McCarrty ein Indiz dafür erbringen, dass die DNA und nicht, wie man bis dahin annahm, Proteine Träger der Erbinformation sind. 1952 gelang Alfred Hershey und Martha Chase, bekannt als Hershey-Chase-Experiment, den Nachweis erbringen, dass genetische Information in DNA und nicht in Proteinen codiert ist.
Mit der Entdeckung der DNA als Träger der Erbinformation im Jahre 1944 von und ihrer räumlichen Doppelhelix-Struktur
1953 durch James Watson und Francis Crick (Nobelpreis 1962) wurde eine neue Ära eingeleitet. Die Methoden des DNA-Transfers wurden entwickelt, und Wissenschafter suchten nach Verfahren zur direkten Veränderung von Erbanlagen.

1973 berichteten die Amerikaner Stanley Cohen und Herbert Boyer über das erste "rekombinante" Bakterium: für viele die Geburtsstunde der Gentechnologie.

Als es 1977 erstmals gelang, ein menschliches Gen zu klonen, es in ein Bakterium einzuschleusen und damit ein für den Menschen nützliches Protein (das Hormon Somatostatin) herzustellen, wurde endgültig der Eintritt ins Zeitalter der Biotechnologie besiegelt. 1982 kommt das weltweit erste gentechnisch hergestellte Medikament, Insulin, auf den Markt.

Spätestens aber seit der vollständigen Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahre 2000 ist von einer bevorstehenden gentechnischen Revolution die Rede.

Die Vorstellung, ein schädlingsresistentes Supergetreide zu schaffen scheint ebenso in greifbare Nähe zu rücken wie die Visionen von Aldous Huxley, der 1932 in seinem Roman "Schöne neue Welt " eine Gesellschaft beschreibt, in der Hunger, Arbeitslosigkeit und Elend überwunden sind. Menschen werden nicht mehr geboren, sondern in Reagenzgläsern und Flaschen gezüchtet. Krankheiten sind abgeschafft, und die Menschen bewahren ihre Jugendlichkeit bis zum Lebensende. Huxley lässt seinen Roman in ferner Zukunft spielen ("im Jahre 632 nach Ford" ). Er konnte nicht ahnen, dass bereits 70 Jahre später die wissenschaftlichen Kenntnisse und das technische Know-how tatsächlich gegeben sein könnten, um seine Phantasien Wirklichkeit werden zu lassen.

Biotechnologie ist heute ein potenter Wirtschaftszweig. Seit 1995 die sogenannte Krebsmaus Schlagzeilen machte, weil sie als erstes genetisch manipuliertes Lebewesen patentiert wurde, streiten sich Befürworter und Gegner der Gentechnik nicht nur über das Ob und Wie ihrer Anwendung, sondern auch um die wichtige Frage, wer an ihr verdienen soll.

Gentechnisch hergestellte Arzneimittel

Die kommerzielle Anwendung der Gentechnologie in der Pharmazie begann Mitte der siebziger Jahre. Vor allem körpereigene Wirkstoffe , die vorher nicht in ausreichender Menge oder nur sehr aufwendig gewonnen werden konnten, können jetzt in fast beliebiger Menge hergestellt werden. So produziert das gentechnisch veränderte Bakterium Escherichia coli zum Beispiel Interferon-alfa-2a, das unter anderem bei der Therapie der Haarzell-Leukämie eingesetzt wird. Wollte man ein Gramm Interferon-alfa-2a zur Behandlung aus Blut gewinnen, wären etwa 90.000 Blutspenden notwendig.

Das Prinzip der gentechnischen Herstellung körpereigener Wirkstoffe ist einfach: Man schleuse die Bauanleitung eines Eiweißes in die Zellen höherer Organismen oder das Bakterium Escherichia coli und suche sich die Zelle oder den Bakterienklon, der das gewünschte Eiweiß in ausreichender Menge produziert. Anschließend werden die Tochterzellen dieses Klons in Nährlösung Schritt für Schritt vermehrt. Überwachung, Ernte und Reinigung des Produkts sind allerdings sehr aufwendige Prozesse.

Damit wird es wohl Generika im klassischen Sinn bei rekombinanten Produkten so leicht nicht geben.

Seit 1997 liefert das Europäische Arzneibuch in einer übergeordneten Monographie mit dem Titel " DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte" eine aufschluß reiche Definition gentechnisch hergestellter Wirkstoffe. Nach dieser Monographie werden Produkte dieser Klasse "durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zelllinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen".

Drei wichtige Aussagen sind in dieser Definition enthalten:

    • gentechnisch hergestellte Wirkstoffe werden von lebenden Zellen produziert, die gentechnisch so modifiziert wurden, dass die Information für diesen Wirkstoff in Form einer neukombinierten DNA in diese Zelle eingebracht wurde. Somit gehören monoklonale Antikörper oder Nukleinsäuren, zwei Molekülklassen, deren Bedeutung als Wirkstoffe sicherlich steigen wird, im engen Sinne nicht zu den gentechnisch hergestellten Wirkstoffen.
    • gentechnisch hergestellte Produkte sind nach dieser Definition also immer Proteine. Somit sind beispielsweise Aminosäuren, die biotechnologisch gewonnen werden, keine gentechnisch hergestellten Wirkstoffe.
    • andererseits wird durch die Arzneibuchdefinition der Extraktion und Reinigung ein wichtiger Stellenwert zuteil, so dass in der Zulassung gentechnisch hergestellter Arzneimittel nicht nur das Endprodukt, sondern das gesamte Herstellungsverfahren mit einbezogen wird. Dies hat zur Folge, dass zwei molekular identische Proteine, die über zwei verschiedene Verfahren hergestellt wurden, zwei unterschiedliche Wirkstoffe sind und demzufolge auch jeweils eine eigene Zulassung benötigen. Damit wird es wohl Generika im klassischen Sinn bei rekombinanten Produkten so leicht nicht geben. Auf diese Weise soll aber auch verhindert werden, dass es durch eine Änderung des Herstellungsverfahrens zu ähnlich dramatischen Folgen kommt wie seinerzeit bei der Tryptophan-Herstellung, wo es durch Umstellung des Produktionsprozesses zu fatalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kam, die nicht vorhersehbar waren. [1989 kam es zu dem bisher folgenschwersten Zwischenfall mit einem gentechnisch hergestellten Produkt: Das epidemische Auftreten des Eosinophilie-Myalgie-Syndroms (EMS) mit weltweit über 1500 Fällen konnte auf die Einnahme der gentechnisch erzeugten Aminosäure Tryptophan zurückgeführt werden. Die meisten Fälle wurden in den USA beobachtet, wo Tryptophan rezeptfrei als Nahrungsergänzung bzw. als Sportlernahrung beliebt war. 38 Patienten starben.]

Gentechnisch hergestellte Arzneimittel


Hormone, Zytokine, Enzyme, Impfstoffe, Gerinnungsmodulatoren, Antikörper

Unter den zugelassenen, gentechnisch hergestellten Medikamenten befinden sich verschiedene Hormone wie Insulin und Glucagon zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen oder Calcitonin zur Behandlung der Paget's Krankheit, der krankhaften Hypercalcaemie oder der Osteoporose.

Das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) hat inzwischen eine wichtige Rolle beispielsweise zur Vorbereitung einer In-vitro-Befruchtung erhalten. Aus den natürlichen Quellen, dem Urin postmenopausaler Frauen, wäre der steigende Bedarf nicht mehr zu decken; darüber hinaus ist die gentechnische Herstellung einfacher und letztlich auch die Qualität des Wirkstoffes deutlich besser.

Das humane Wachstumshormon zur Behandlung des Minderwuchses bei Kindern wurde 1985 fast "über Nacht" zugelassen, als beobachtet wurde, dass nach Behandlung mit natürlichem Somatropin gehäuft die Jakob-Creutzfeldt-Krankheit auftrat. Offensichtlich wurden bei der Gewinnung des Hormons aus der Hypophyse Verstorbener die krankheitsverursachenden Prionen mit isoliert.

Erythropoetin als hämatopoetischer Wachstumsfaktor, der die Bildung roter Blutkörperchen im Knochenmark gezielt anregt, wird vorwiegend in den Nieren produziert. Patienten mit Niereninsuffizienz oder Zystennieren bilden nicht genügend Erythropoetin und leiden deshalb an Anämie. Häufig sind sie auf die Zufuhr von gentechnisch hergestelltem Erythropoetin angewiesen.

Eine ganz andere Substanzklasse sind Enzyme wie DNase, das die DNA abbaut, indem es die Phosphatbindungen, das " Rückgrat" eines DNA-Strangs spaltet. Auf diese Weise zerlegt es das fadenförmige DNA-Molekül in seine Einzelbestandteile, die Nukleotide. Ein Präparat aus dieser Substanzklasse ist zur Behandlung der Mucoviszidose zugelassen, um den Schleim in den Lungen der Patienten etwas flüssiger werden zu lassen. Das Fehlen des Enzyms Glucocerebrosidase im Körper führt zum Auftreten einer Krankheit, die als Gaucher-Krankheit oder Morbus Gaucher bekannt ist. Die genetische Information für das Enzym Glucocerebrosidase wurde in Hamsterzellen übertragen und dieses kann heute aus Zellkulturen gewonnen werden. Das rekombinante Produkt wird seit 1994 vermarktet und löst das bislang aus Plazenten gewonnene Produkt ab. Für die jährliche Versorgung nur eines Patienten mussten rund 20.000 Plazenten aufgearbeitet werden.

Verschiedene rekombinante Wirkstoffe greifen in die Blutgerinnung ein. Zur Verhinderung von Thromben sind zwei verschiedene Hirudin-Prä parate zugelassen. Nach der Bildung von Thromben helfen Plasminogenaktivatoren, die Blutgerinnsel wieder aufzulösen. Menschliches Antithrombin III, durch transgene Ziegen hergestellt, wird als Antikoagulans besonders bei heparinresistenten Patienten Verwendung finden. Bei Hämophilie A oder B werden die rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren VIII beziehungsweise IX sowie im Bedarfsfall auch Faktor VII substituiert. Durch die gentechnische Herstellung wurde hier die Produktsicherheit enorm verbessert, waren doch Blutgerinnungsfaktoren aus natürlichen Quellen zum Teil massiv mit Hepatitis- oder HI-Viren durchseucht.

Unter dem Begriff Zytokine wird eine Gruppe von Proteinen verstanden, die von mononukleären Zellen sezerniert werden und als Botenstoffe mit zellregulierenden Funktionen in zellulären Reaktionen wirken. Je nach Produktionsort werden Zytokine als Lymphokine, Monokine, Interleukine oder Interferone bezeichnet. Interferone waren der Wissenschaft zunächst im Zusammenhang mit viralen Infektionen aufgefallen. Doch das Wissen um die verschiedenartigen Wirkungen der einzelnen Substanzen, das durch Anwendung gentechnischer Methoden erworben wurde, erschloss plötzlich noch ganz andere Möglichkeiten. Erfreulicherweise hat sich gezeigt, dass ß-Interferon bei Patienten mit Multipler Sklerose die Angriffe auf das Myelin der Nervenstränge mildern kann. Allerdings gilt das nur für solche Patienten, die nicht an der chronischen Form der Multiplen Sklerose leiden. Bei der chronischen Form scheint das ß -Interferon nicht zu wirken. Doch wird die überwiegende Zahl der Patienten erstmals mit einer Form der Krankheit diagnostiziert, die eine in Schüben auftretende Verlaufsform zeigt. Diese Patienten können mit ß -Interferon wirksam behandelt werden. Möglicherweise hat das damit zu tun, dass die Krankheitsschübe in Zusammenhang mit viralen Infektionen stehen.

Die Wachstumsfaktoren des blutbildenden Systems (G-CSF und GM-CSF) sind Zytokine, die im Rahmen einer Krebsbehandlung eingesetzt werden. Sie sind jedoch keine "Anti-Tumor-Medikamente", denn sie üben keine zytostatische Wirkung auf Krebszellen aus. Ihre Anwendung im Rahmen der Krebsbehandlung hat vielmehr unterstützende Funktion: Sie zielt darauf ab, die Knochenmarkschädigung nach intensiven Chemotherapien zu mildern und die Erholung der Blutbildung zu beschleunigen. Von dieser Schädigung sind hauptsächlich die Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen betroffen. Sie reagieren auf die Chemotherapie sehr empfindlich, so dass es schnell zu einer Abnahme der Granulozyten und Makrophagen im Blut kommt (Neutropenie). Da gerade diese Zellarten eine entscheidende Rolle in der Abwehr von Bakterien und Pilzen spielen, können sich in dieser Behandlungsphase schwere, unter Umständen tödlich verlaufende Infektionen entwickeln.

In Impfstoffen sind derzeit das gentechnisch hergestellte Hepatitis-B-Virus-Oberflä chenantigen als Hepatitis-B-Impfstoff sowie ein rekombinantes Diphterie-Toxin als Bestandteil eines Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes zugelassen.

Rekombinante Antikörper finden Verwendung zur Verhinderung der Abstoßung von transplantierten Nieren, in der Krebsdiagnose und Therapie, zur Thromboseprophylaxe, zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen sowie zur Therapie des Non-Hodgkin-Lymphoms. Monoklonale Antikörper können auch benützt werden, um zytotoxische Substanzen selektiver an die Tumorzellen zu transportieren.

In der EU sind gegenwärtig 56 verschiedene gentechnisch hergestellte Proteine als Wirkstoffe zugelassen (Link zum. Sieben Mal so viele befinden sich weltweit in Entwicklung, über 150 davon gegen Krebs.

Die aus der Gentechnologie abgeleiteten Verfahren werden in Zukunft zu einem Quantensprung in der Arzneimittelforschung und -herstellung führen. Bei den meisten Arzneimitteln, die heute auf den Markt kommen, spielt die Gentechnik eine entscheidende Rolle - zumindest bei der Entwicklung. Die Hightech-Pharmazie muss jedoch noch große Herausforderungen bewältigen. Gentechnisch hergestellte Moleküle sind sicherlich oft sehr gute Wirkstoffe, aber sehr häufig recht schlechte Medikamente. Zu viele Nachteile sind mit dieser Wirkstoffklasse verbunden. Sie sind zu groß und daher oft antigen, sie sind labil und somit nur kurz wirksam, sie lassen sich nur parenteral applizieren, und sie sind oft nur schwer zu dosieren. So ist es nur konsequent, daran zu arbeiten, diese Wirkstoffe nach und nach durch kleine organische Moleküle zu ersetzen, die diese Nachteile nicht aufweisen. Allerdings zeigen die rekombinanten Wirkstoffe den Weg zu neuen, selektiv wirkenden Substanzen u.a. gegen Zielstrukturen, für die heute noch keine Wirkstoffe zur Verfügung stehen.

Die Gen- und Biotechnik gelten als Leitwissenschaften des 21. Jahrhunderts : Die laufenden Forschungen lassen erwarten, dass in Zukunft Krankheiten wie Aids, Rheuma oder Arteriosklerose mit Hilfe der Gentechnik ursächlich behandelt werden können. Und auch bei Krebs, Infektions- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden mit Hilfe der Biotechnik Pharmaka entwickelt, die herkömmlichen Medikamenten oft überlegen sind. Wenn sich die gegenwärtigen Erwartungen bewahrheiten, eröffnet die Biotechnologie im nächsten Jahrzehnt der Menschheit viele neue Chancen, birgt aber auch neue Risken.

Eines steht aber fest: Die Gentechnik wird den kommende Generationen sehr viel mehr hinterlassen als einen Pulli aus der Wolle des ersten geklonten Säugetiers im Museum .

Link zum Lexikon der Gentechnik

Gentechnik in Österreich ( Link zum Umweltbundesamt )

Pharmakogenetik und Pharmakogenomik sind heute wichtige Forschungsgebiete geworden, in absehbarer Zeit werden Tests zur Verfügung stehen, mit deren Hilfe die Arzneimitteltherapie an den Genotyp des Patienten angepasst werden kann. Damit könnten Medikamente wesentlich erfolgreicher und effektiver eingesetzt werden.