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Mischbarkeit von Salbengrundlagen mit ausgewählten Wirkstoffen
 
 

Besonders in Österreich erfreuen sich bereits vorgefertigte Salbengrundlagen diverser Pharmafirmen großer Beliebtheit. Durch die hohe Anzahl an Grundlagen mit unterschiedlichen hydrophilen, lipophilen oder ambiphilen Eigenschaften ergibt sich ein interessanter Aspekt für die Dermatologie, da das Vehikel für die anzuwendenden Wirkstoffe eine große Rolle spielt. Außerdem kann auf spezielle Bedürfnisse der Patienten unter Umständen besser eingegangen werden und die ideale Grundlage je nach Krankheitsbild oder Hauttyp ausgesucht werden.

Univ.-Prof. Dr. Claudia Valenta


Viele Ärzte und auch Apotheken haben ihre eigenen Rezepturen und halten an ihren Formulierungen fest, worauf auch die Patienten vertrauen und sie bereitwillig anwenden. Ein immer bedeutsamer werdendes Thema dabei ist jedoch die Stabilität und Haltbarkeit dieser im kleinen Maßstab magistral hergestellten Präparate, um auch für den Kunden die optimale Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten. Deshalb ist es wichtig, die Verträglichkeit der eingearbeiteten Arzneistoffe mit den üblicherweise angewendeten Grundlagen und die Haltbarkeit dieser Mischungen über einen gewissen Zeitraum zu überprüfen, zu beobachten und zu dokumentieren.



Zusammensetzung Ultrabas (lipophile Creme; W/O-Grundlage)
InhaltsstoffeFunktion
Gereinigtes Wasserwässrige Komponente

Vaseline weiß
Fettkomponente
Cera albaFettkomponente
Dickflüssiges ParaffinFettkomponente
Dehymuls E *Emulgator (nichtionogen)
ParfümölParfüm

Tab.1
* Dehymuls E: höhermolekulare Fettsäureester
und Fettsäuresalze



Zusammensetzung Ultrasicc
(hydrophile Creme; O/W-Grundlage)
InhaltsstoffeFunktion
Gereinigtes Wasserwässrige Komponente
Macrogolstearat
2000 *
Emulgator
(nichtionogen)
NatriumedetatKomplexbildner
Natriumhydroxid zur pH-Einstellung
Dickflüssiges ParaffinFettkomponente
Polyacrylsäureionischer Hydrogelbildner
StearylalkoholKonsistenzgeber
Vaseline weißFettkomponente
Methyl-4-hydroxy-
benzoat
Konservierungsmittel
Propyl-4-hydroxy-
benzoat
Konservierungsmittel
ParfümölParfüm

Tab. 2
* Macrogolstearat 2000:
Polyethylenglykol-monozetylether

Dr. Fabiana Kalb

Wo früher die Beschriftung der Zubereitungen dem Arzt oder Apotheker nach Belieben selbst überlassen war, gilt nun eine neue Apothekenbetriebsordnung, die genaue Angaben über Haltbarkeit und Deklaration der Inhaltsstoffe vorsieht, ein weiterer Hinweis darauf, wie wichtig das Qualitätsmanagement von diesen Zubereitungen geworden ist.
In diesem Sinne wurden im Rahmen der Diplomarbeit von Fabiana Kalb (1) im Department für Pharmazeutische Technologie der Universität Wien ausgesuchte, oft verwendete Substanzen mit verschiedenen Eigenschaften und Wirkungen mit fertigen Salbengrundlagen verarbeitet und über einen Zeitraum von 8 Wochen hinsichtlich der physikalischen Stabilität geprüft. In weiterer Folge ist geplant, auch die chemische Stabilität und die mikrobielle Stabilität dieser Mischungen zu überprüfen.

Ziel der Diplomarbeit war eine Kompatibilitätstabelle, die einfach und übersichtlich die Verträglichkeit dieser Wirkstoffe mit ihren Grundlagen auflistet und Apothekern und Ärzten die Möglichkeit geben soll, rasch Informationen zu erhalten.

Für die Herstellung der zu untersuchenden Mischungen wurden Ultraphil und Ultralip der Firma Intendis GmbH, Wien, verwendet. Bei diesen handelt es sich um komplexe kolloidchemische Gemische. Die qualitative Zusammensetzung laut Firmenangaben sind in den Tab. 1 bis 4 wiedergegeben. Eine ausführliche Erklärung und ein Überblick über die kolloidchemischen Strukturen kann in einer vorangegangenen Ausgabe der ÖAZ nachgelesen werden (2).



Zusammensetzung Ultraphil
(ambiphile Cremegrundlage)
InhaltsstoffeFunktion
Gereinigtes Wasserwässrige Komponente
GlycerindistearatKonsistenzgeber
GlycerinmonostearatKonsistenzgeber
Dickflüssiges
Paraffin
Fettkomponente
Polyethylenglykol-
100-stearat
Emulgator (nichtionogen)
Polyoxyethylen-2-stearylalkoholEmulgator
(nichtionogen)
Polyoxyethylen-21-stearylalkoholEmulgator
(nichtionogen)
Vaseline weißFettkomponente
BenzylalkoholKonservierungsmittel
ParfümölParfüm

Tab. 3

Nach Herstellung der verschiedenen Mischungen im Apothekenmaßstab wurden die Produkte in Salbentiegel abgefüllt und wöchentlich nach einem bestimmten Schema geprüft. Dabei wurde sowohl eine eingehende visuelle Prüfung auf Verfärbung, Gleichmäßigkeit und Geruch als auch eine mikroskopische Prüfung auf Gleichmäßigkeit sowie eine Teilchengrößenbestimmung durchgeführt. Darüber hinaus wurden genaue Viskositätsbestimmungen vorgenommen. In Fällen, in denen es sinnvoll erschien, wurden noch die pH-Werte gemessen.



Zusammensetzung Ultralip
(wasserfreie Fettsalbengrundlage)
InhaltsstoffeFunktion
JojobaölFettkomponente
Dickflüssiges
Paraffin
Fettkomponente
Vaseline weißFettkomponente
Wachs mikro- kristallinKonsistenzgeber

Tab. 4

Die Herstellung der einzelnen Mischungen erfolgte mit allen Wirkstoffen auf die gleiche Art und Weise im »Apothekermaßstab« mit Pistill und Patene.
Je nach vorgegebener Konzentration wurde der Wirkstoff eingewogen, eventuell in Wasser gelöst und mit der entsprechenden Grundlage »lege artis« ergänzt. Bei der Verarbeitung mit Ultralip, einer reinen Fett-Grundlage, wurde jeweils ein entsprechender Teil am Wasserbad aufgeschmolzen, der Wirkstoff darin suspendiert bzw. gelöst und mit dem Rest kalt vermengt.
Die einzige Ausnahme bildete Ethanol, hier wurde aufgrund der Flüchtigkeit des Ethanol auf das Erwärmen verzichtet. Die verwendeten Mengen liegen im Bereich der gebräuchlich angewendeten Konzentrationen.

Wechselwirkungen, die durch eine nachträgliche Einarbeitung von Wirkstoffen in vorgefertigte Grundlagen auftreten, können meistens nicht durch theoretische Überlegungen erkannt werden. Nach dem heutigen hohen Qualitätsstandard sollten theoretisch alle Mischungen physikalisch-chemischen Untersuchungen unterzogen werden.

Anhand dieser genannten Kriterien wurde eine Kompatibilitätstabelle erarbeitet.
Da es sich bei allen Grundlagen um äußerst komplexe kolloid-chemische Systeme handelt, können die einzelnen Phänomene nicht immer begründet werden.
Abgesehen von chemischen Inkompatibilitäten, wie Salzbildung oder Ausfällung auf Grund einer pH-Wert-Verschiebung, die noch am ehesten zugeordnet werden können, treten eine Reihe von chemischen und physikalisch-chemischen Veränderungen auf, deren Ursache nur vermutet werden kann. Ein Problem stellt die Einarbeitung von Festsubstanzen mit ungenügender Löslichkeit in den einzelnen Salbenbestandteilen dar. Dazu zählt z.B. die Salizylsäure. Es konnte eindeutig festgestellt werden, dass es während des Beobachtungszeitraums zu massivem Kristallwachstum, bis zum 6-fachen der ursprünglichen Größe, gekommen ist.
Bei Ultralip zeigte sich, dass diese Salbengrundlage praktisch fast keinen der untersuchten Wirkstoffe dauerhaft im Gel-Gerüst gleichmäßig adsorbieren kann. Es kommt mit der Zeit zu einer Ölabscheidung, die mit einer Viskositätszunahme einhergeht. Gleichzeitig tritt bei den meisten Arzneistoffen Kristallwachstum bis in den Millimeter-Bereich auf. Abhängig vom Wirkstoffgehalt konnte ein Wachstum der Kristalle von anfangs 30mm bis auf über 1,5mm beobachtet werden.

Die Kompatibilitätstabelle
Die Kompatibilitätstabelle (Tab. 5) wurde über den Beobachtungszeitraum von 8 Wochen erstellt. Im folgenden sollen einige Arzneistoffe besonders hervorgehoben und die Ergebnisse näher beleuchtet werden.

Hydrochinon
Da Hydrochinon durch Luftsauerstoff sehr schnell oxidiert wird und sich dunkel färbt, wurden diesen Mischungen die Antioxidantien Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure in einer Konzentration von jeweils 0,1% zugesetzt. Hydrochinon, Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit wurden mit einigen Tropfen Wasser angelöst und mit Ultrabas vermengt. Die Mischung der drei Substanzen mit Ultrasicc erfolgte ohne Wasser.
Die Pulvermischung ohne Wasser in Ultraphil einzuarbeiten war nicht möglich. Um Hydrochinon zu lösen, wäre mehr Wasser nötig, als sich in Ultraphil einarbeiten lässt, also wurde Hydrochinon in Propylenglykol gelöst, mit Ultraphil verarbeitet und Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit zum Schluss dazugemischt. In Ultralip wurden alle drei Substanzen suspendiert.
Trotz Einsatzes der Antioxidantien ist aus Tab. 5 erkennbar, dass eine Stabilität von 8 Wochen nicht gegeben ist.



Abb. 1: Zusammenballung von Zinkoxid
in Ultrasicc
Abb. 2A: Salizylsäurekristalle in Ultrabas
unmittelbar nach der Herstellung
Abb. 2B: Salizylsäurekristalle in Ultrabas
nach 8 Wochen Lagerung

Polydocanol (Thesit)
Eine Unverträglichkeit zwischen dem oberflächenaktiven Polydocanol und Ultrabas ist Generationen von Studenten hinlänglich bekannt, trotzdem zeigte sich, dass zunächst 5% problemlos in Ultrabas eingearbeitet werden kann. Visuell kann zunächst keine Wechselwirkung festgestellt werden, nach 3 Wochen kommt es allerdings zu einer sichtbaren Fällung und Verklumpung.
Mit Ultrasicc verträgt sich das wasserlösliche Polydocanol gut. Mit Ultraphil hingegen zeigt sich im Mikroskop eine gewisse Phasentrennung. Als hydrophiler Arzneistoff zeigt sich bei Ultralip nach 5 Wochen eine Ölabscheidung.

Glykolsäure und Benzoesäure
Eine andere auffällige Erscheinung ist die Unverträglichkeit von Benzoesäure oder Glykolsäure mit Ultrasicc. Diese ist vermutlich auf eine Wechselwirkung mit der in Ultrasicc enthaltenen Polyacrylsäure zurückzuführen, wobei auffällt, dass visuell bereits nach 3 Wochen eine manifeste Inkompatibilität festgestellt wurde.

Zinkoxid
Zinkoxid mit Ultrasicc ergab zunächst eine weiche cremige pastenartige Creme. Ab der 3. Woche schied sich jedoch Flüssigkeit ab. Im Mikroskop waren die Zinkoxidpartikel von Anfang an sehr deutlich in der Grundlage zu erkennen. Ab der 2. Woche zeigte sich eine beginnende Phasentrennung mit Zinkoxidaggregatbildung (s. Abb. 1).

Salizylsäure
Die eingesetzte Menge an Salizylsäure (10%) war in keiner der untersuchten Grundlagen komplett löslich. Mit Ultrabas entsteht eine homogene feste Salbe, wobei jedoch nicht die gesamte Salizylsäure gelöst vorliegt. Die Größe der Kristallnadeln im Mikroskop reichten von anfangs 90 bis 300mm bis in den Millimeterbereich nach 8 Wochen (Abb. 2A und 2B). Auch in Ultrasicc konnte nicht die gesamte Salizylsäure gelöst werden, auch in dieser Grundlage kam es über den Beobachtungszeitraum zu einem signifikanten Kristallwachstum. Die Mischung fühlte sich nach 4 Wochen auf der Haut sehr kratzend an. Da wir die Mischung in einem Tiegel abgefüllt hatten, kann eine zusätzliche Wasserverdunstung angenommen werden. Auch in Ultraphil konnte nicht der gesamte Anteil an Salizylsäure gelöst werden.
Aus den vorliegenden Untersuchungen kann der Schluss gezogen werden, dass jede Mischung, speziell bei längerer Lagerung, einer Überprüfung unterzogen werden sollte.

Danksagung
Wir danken der Fa. Intendis Austria für die finanzielle Unterstützung des Projektes.

Literatur
1) Fabiana Kalb, Physikalisch chemische Untersuchungen von magistralen Mischungen, Diplomarbeit, Universität Wien 2005
2) Claudia Valenta (2005)
Salbengrundlagen. Vortrag bei der Apothekertagung 2005 in Saalfelden (ÖAZ 59, 770-773).
Anschrift der Verfasserin:
Prof. Dr. Claudia Valenta,
Department für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Wien,

http://www.univie.ac.at/pharm-technologie/privat/valenta.htm


Quelle: Österreichische Apotheker-Zeitung ÖAZ 13/2006